beyaz logo.png

Ultra Nadir Hastalık Olan Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri (PNH) Nedir?

Besne Çelik - Tıbbi Biyoloji, Sağlık bilimleri Enstitüsü, Ege Üniversitesi


Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH), tahmini prevalansı 16 milyonda bir olan ultra nadir bir hastalıktır[1]. PNH'den muzdarip olan hastalar; kardiyovasküler, gastrointestinal, nörolojik veya hematolojik semptomlarla başvuru yapmaktadır. PNH, kendi kendini yenileyen bir hematopoietik kök hücrede PIGA (fosfatidilinositol glikan çapa biyosentezi, sınıf A) genindeki edinilmiş bir mutasyondan ve ardından klonal genişlemeden kaynaklanmaktadır[2]. PIGA proteini, birkaç hücre yüzeyi proteinini hematopoietik hücrelerin plazma membranına bağlayan bir glikolipid olan glikosilfosfatidilinositol (GPI) çapa sentezinin ilk adımında yer almaktadır. Kırmızı kan hücrelerinin (RBC'ler) yüzeyinde GPI'ye bağlı tamamlayıcı düzenleyici proteinler CD55 ve CD59'un olmaması, tamamlayıcı aracılı intravasküler hemolize neden olmaktadır. Bu hücre popülasyonu, akış sitometrisi kullanılarak normal hücrelerden doğru bir şekilde ayırt edilebilmektedir[3]. PNH'deki klinik bulgular arasında hemolitik anemi, atipik bölgelerde tromboz veya hemolizin sonuçlarına atfedilebilen spesifik olmayan semptomlar bulunur. Tromboz, PNH'de önde gelen ölüm nedenidir ve başvuru semptomu olarak nispeten nadir olmakla birlikte, hastaların %40'a kadarında görülmektedir[4]. PNH hastalarının tedavisi, semptomların ciddiyetine ve hemoliz derecesine bağlıdır. Klasik PNH hastaları için allojenik hematopoietik kök hücre transplantasyonu ve eculizumab (Soliris®) ile kompleman inhibisyonu onaylanmış tek tedavi seçeneği olmaktadır.


PNH'nin 4 Ana Klinik Belirtileri


1.Hemoliz


Kompleman aracılı hemoliz, PNH2 ile ilişkili morbidite ve mortalitenin altında yatan merkezi mekanizmadır ve dispne, göğüs ve karın ağrısı gibi semptomlarla ilişkilidir. Güney Kore Ulusal PNH Kayıt Defterinin geriye dönük bir analizi, yüksek LDH düzeyleri olan (normalin üst sınırının [ULN] ≥1,5 katı) PNH hastalarının tromboembolik olaylar (TE) için önemli ölçüde daha yüksek riske ve 5 kat daha fazla riske sahip olduğunu gösterilmektedir[5].


2.Tromboz


PNH hastalarının %40'ında trombotik olaylar meydana gelir. Bu hastalarda, vakaların %85'inde damarlarda tromboz meydana gelmektedir[6]. PNH'deki tromboz sıklıkla birden fazla bölgeyi içerir ve hepatik damarlar (Budd-Chiari sendromu), kavernöz sinüs, merkezi sinir sistemi damarları, mezenterik damarlar veya dermal damarlar gibi olağandışı bölgeleri etkileyebilmektedir[7]


3. Sitopeni


Aplastik anemi (AA) ve Myelodisplastik sendromu (MDS), vakaların sırasıyla %50-60 ve %15-20'sinde sıklıkla subklinik PNH klonları ile ilişkili olamkatadır[8]. PNH'li hastaların üçte ikisi, bir kemik iliği yetmezliği olan AA ile ilgili tam kan sayımı anormallikleri göstermektedir. Anormal bir infiltrat veya kemik iliği fibrozu yokluğunda pansitopeni ve azalmış kemik iliği hücreselliği (boş kemik iliği) ile karakterize sendromdur.AA, hematopoietik kök hücrelerin immün aracılı yıkımıyla tetiklenir ve şiddetli olmayan (periferik kan nötrofilleri veya PMN > 0,5 × 109/L), şiddetli (SAA) (PMN 0,2-0,5 × 109/L) veya çok şiddetli olarak sınıflandırılmaktadır ( vSAA) (PMN <0,2 × 109/L [9].


4. Pulmoner Hipertansiyon


Uluslararası PNH kaydının ilk 1.610 PNH hastasının analizi, hastaların %64'ünün dispne bildirdiğini göstermektedir. Nefes darlığı PNH'de çok faktörlüdür: çoğu vakada anemi ve yorgunluk ile ilişkilidir, ancak pulmoner hipertansiyon (PHT) da bu semptoma katkıda bulunur[10].


5. Böbrek Yetmezliği


PNH hastalarında kronik böbrek yetmezliğine (CRI), renal korteksin proksimal tübüllerinde hemosiderin birikmesi neden olmaktadır[11].Bu, mikrovasküler tromboz nedeniyle tekrarlanan mikro enfarktüslerin veya düşük NO düzeylerinin neden olduğu böbrek perfüzyonunun azalmasının sonucudur. Ayrıca, Akut böbrek yetmezliği, hemoglobinüri ile birlikte şiddetli bir PNH krizi sırasında ortaya çıkabilmektedir[12].

PNH Tedavisi


Eculizumab


Klasik PNH'nin yönetimi, eculizumabın geliştirilmesiyle devrim yaratmıştır. Bu insanlaştırılmış monoklonal antikor, terminal kompleman C5'in aktivasyonunu bloke eder ve C5a ve C5b-9 oluşumunu engelemektedir. Dört doz için 7 günde bir 600 mg'lık bir indüksiyon dozu, ardından 7 gün sonra 900 mg ve 14 günde bir 900 mg idame tedavisi (tavsiye düzeyi A) verilir. Hastaların %50'ye kadarı, ilk eculizumab dozundan sonra, NO düzeylerindeki akut artışın neden olduğu baş ağrısı yaşadığı bildirilmiştir. Ekulizumab tarafından terminal kompleman blokajının ana riski, yaşamı tehdit eden Neisserial enfeksiyonlardır (100 hasta yılı başına 0,42 enfeksiyon) [13]. Bu nedenle, eculizumab ile tedavi edilen tüm hastaların, eculizumab başlamadan en az 2 hafta önce Neisseria meningitidis'e karşı aşılanması zorunludur (tavsiye düzeyi C). Ekulizumabın etkinliği ve güvenliği 2 faz III çalışmasında ve bir uzatma çalışmasında gösterilmiştir. TRIUMPH çalışması, eculizumabın transfüzyona bağımlı PNH hastalarında hemoliz ve transfüzyon gereksinimlerini azaltabildiğini göstermiştir[14]. İkinci bir açık etiketli faz III çalışmada (SHEPHERD), eculizumabın uzun vadeli güvenliği ve etkinliği değerlendirilmiştir. Toplamda, medyan yaşı 41 olan 97 hasta bu çalışmaya alındı ​​ve 52 hafta boyunca takip edilmektedir. 97 hastanın 89'u hızlı bir yanıt gösterdi ve hemolizin tam inhibisyonunu sürdürmektedir[15]. Ayrıca, eculizumabın uzun vadeli güvenliliği ve etkinliği 66 aylık tedaviden sonra gösterilmektedir[13].





Referanslar:


1. Hill A, Platts PJ, Smith A.(2006). “The incidence and prevalence of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and survival of patients in Yorkshire.” Blood., 108(11): 985. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.V108.11.985.85

2. Brodsky RA.(2014). “ Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 124(18): 2804- 2811. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2014-02-522128

3. Devalet B, Mullier F, Chatelain B, Dogne JM, Chatelain C (2015). “Pathophysiology, diagnosis, and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a review.” Eur J Haematol. 95(3): 190- 198. DOI: https://doi.org/10.1111/ejh.12543

4. Pu JJ, Brodsky R.A. (2011). “ Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from bench to bedside.” Clin Transl Sci. 4(3): 219- 224. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x

5. Lee JW, Jang JH, Kim JS. (2013). “Clinical signs and symptoms associated with increased risk for thrombosis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from a Korean Registry.” Int J Hematol, 97(6): 749- 757.

6. Weitz IC.(2011). “Thrombosis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Semin Thromb Haemost. 37(3): 315- 321.

7. Ziakas PD, Poulou LS, Rokas GI, Bartzoudis D, Voulgarelis M.(2007). “Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sites, risks, outcome. An overview. J Thromb Haemost. 5(3): 642- 645.

8. Parker CJ. (2016). “Update on the diagnosis and management of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016(1): 208- 216.

9. Kim JS, Jang JH, Yoon SS. (2016). “Distinct subgroups of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) with cytopenia: results from South Korean National PNH Registry. Ann Hematol. 95(1): 125- 133.

10. Schrezenmeier H, Muus P, Socié G, (2016). “Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria “Registry. Haematologica. 99(5): 922- 929.

11. Mulopulos GP, Turner DA, Schwartz MM, Murakami ME, Clark JW.(1986). MRI of the kidneys in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria”. Am J Roentgenol. 146: 51- 52.

12. Clark D, Butler SA, Braren V, Hartmann RC, Jenkins DE. (1981). “The kidneys in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.” Blood, 57: 83- 89.

13. Hillmen P, Muus P, Röth A, (2013). “ Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria.” Br J Haematol. 162(1): 62- 73.

14. Hillmen P, Young NS, Shubert J. (2006). “The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.” N Engl J Med., 355(12): 1233- 1243.

15. Brodsky RA, Young NS, Antonioli E. (2008). “Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.” Blood., 111: 1840- 1847.


78 görüntüleme0 yorum

Son Paylaşımlar

Hepsini Gör