Uykunun Sinir Bilimi: Uyku-Uyanıklık Mekanizmaları
Tuğçe Gül Yeşilyayla- Moleküler Biyoloji ve genetik, Fen ve Edebiyat Fakültesi, Uludağ Üniversitesi
Uzun bir zamana kadar yaşamın eylemsiz bir parçası olarak bilinen uykunun, bilimsel yöntemlerin gelişimiyle birlikte vücut için değil de beynin toksinlerden arındırılması ve sağlıklı bir mekanizma ile çalışması için gerekli olduğu gösterilmiştir. Uykunun ve beyin aktivitesinin bilinmez tarafının aydınlatılmasında en önemli gelişme 1925 yılında Hans Berger tarafından bulunan elektroensefalografi[1] (EEG) yöntemi günümüz çalışmalarının en önemli ve tek aracı haline gelmiştir. 1929 yılında Berger ilk uyku-uyanıklık evreleri arasındaki nöral farklılıkları EEG yöntemiyle göstermiş ve bu çalışmalar büyük bir ilgi görmüştür. 1937’de Loomis ve arkadaşları EEG metoduyla uykunun 5 evreden oluştuğunu göstermiş 1953’de ise Aserinsky ve Kleitman’ın Science dergisinde yayınladıkları çalışmada hızlı göz hareketi olarak adlandırılan REM uyku evresini açıklayarak uykunun birbirini izleyen evreler olduğunu kanıtlamıştır [1].
Uyku fazı 2 bölüme ayrılabilir. İlki REM denilen hızlı-göz hareketi olarak çevirdiğimiz rüyaların birçoğunun burada görüldüğü (veya hatırlanabildiği) ve yüksek beyin aktivitesi ile karakterize kısmı oluşturmaktadır. Diğer faz ise non-REM veya diğer ismiyle yavaş dalga uykusudur. Genellikle nöronal aktivitenin ve kas tonusunun azalmasıyla, göz hareketlerinin olmamasıyla bilinmektedir [2].
REM Uykusu
Uykunun başlamasından itibaren ortalama ilk 70 dakika REM uyku fazını kapsamaktadır [2]. Bu fazda EEG grafiklerine bakıldığında hızlı EEG aktivitesi, düşük voltaj ve kas hareketlerinin baskılandığı (kas atonisi) sonucuna varılmaktadır. Rüyaların çoğunlukla burada görülüyor olmasından dolayı beynimiz kas hareketlerini engelleyerek rüya sırasında tehlikeli hareketlerin ölüm gibi trajedik sonlara neden olmasını engellemektedir. Uyurgezer insanların bu mekanizmalarında sorunlar olduğu da bilinmektedir [3]. İlk REM dönemi diğer dönemlere göre daha kısadır. REM-NREM evreleri uyku boyunca 4-6 kez tekrarlanmaktadır [3]. İnsanların çok kısa süre uyusa bile dinç hissediyor oluşu bu döngülerin tam bitiminde uyanılmasıyla ilişkilendirilebilmektedir. Tüm memelilerde REM fazında beynin hipokampus bölgesinde 4-9Hz aralığında teta[2] ritimleri kaydedilmiştir. [4]. Ayrıca NREM evresinde de gözlemlenen bu ritimler, REM-NREM geçişleri arasında teta ritimlerinin daha belirgin olduğu gerçeğiyle örtüşmektedir [4]. Alzheimer, Tip 2 diyabet gibi rahatsızlıklar sonucu meydana gelen uyku bozukluklarında teta dalga ritimlerinde anomaliler meydana gelmektedir.
NREM Uykusu
Uykunun yarısından fazlasını oluşturan NREM fazı kendi içinde 4 evreden oluşmakta, 3. ve 4. Evre uykunun derin dönemini kapsamaktadır. Büyüme hormonu salgılanması, hücre yenilenmesi ve beynin tüm toksinlerden temizlenmesi bu fazda gerçekleşmektedir. Bireyin bu safhada uyanması epey zordur [2,3,4]. Yüksek genişlikli dalgalar, yaklaşık 0.5-4Hz arasında değişen delta ritimleri ve uyku iğcikleri[3] NREM evresinde çok daha belirgin hale gelmektedir [4,5,6]. Bazal beyin, bazal çekirdek, korteks bölgesi başta olmak üzere beynin büyük çoğunluğu devre dışı bırakılmıştır. Tip 2 Diyabet, Şizofreni ve kardiyovasküler hastalıklarda delta ritimlerinde değişiklikler gözlenmiştir. Uyku apnesi ve insomnia (uykusuzluk hastalığı) gibi hastalıklarda ise bariz delta ritim anomalisiyle karşılaşılmaktadır [4].
Uyku-Uyanıklık Oluşumu: Flip-Flop Modeli
Uyku, homeostatik düzenleme ve sirkadiyen ritimle düzenlenmektedir. İki düzenlemede hipotalamus ve suprakiazmatik çekirdek[4] tarafından yönetilmektedir. Sirkadiyen ritim çevresel etkilerden bağımsız bile çalışabilen beynin biyolojik frekansıdır. Bu sirkadiyen ritim, suprakiazmatik çekirdek tarafından beyin sapına ulaşan girdi-çıktılar sayesinde belli bir sistem içinde çalışabilmektedir. Homeostatik düzenleme ise uyku sırasında ve uyku öncesindeki koşullara göre düzenlenmektedir [6,7]. Uyanıklık durumu beyin sapında ve bazal ön-beyinde bulunan kolinerjik[5] nöronların, beyin sapında ve posterior hipotalamustaki monoaminerjik[6] nöronların ve lateral hipotalamustaki hipokretin (oreksin)[7] nöronların aktivitesiyle ilişkilidir. Her bir nöronal grup uyku-uyanıklıkla ilişkili beyin fonksiyonlarını arttırmakta veya azaltmaktadır [5]. Uykunun başlangıcında hücre grupları uyarılma sistemlerini kapatmakta, hipotalamusun ventral lateral preoptic (VLP)[8] ve median preoptik nükleus (MnPN)[9] bölgelerinde yüksek yoğunluk meydana gelmektedir [5]. VLP’deki nöronlar; inhibitör nöromodülatör, galanin[10], gamma-aminobütirik asit (GABA) ve inhibitör nörotransmitterleri içermektedir. MnPN’deki uyku-aktif nöronların büyük çoğunluğu ise GABA sentezlemektedir fakat galanin içermemektedirler [6]. Uyku-uyanıklık geçişlerinin düzenlenmesi elektrik mühendislerinin “Flip-Flop Anahtarı” olarak isimlendirdiği modelle açıklanabilmektedir. Bu modelde 2 devre yer almakta ve biri aktifken diğeri otomatik olarak kapanmaktadır. Uyku olgusunda da aynı durum gözlenmektedir. Uyanıklık durumunda monoaminerjik sinir grupları VLP’deki hücre gruplarının aktivitesini engelleyerek ve lateral hipotalamustaki oreksin ile birlikte sadece uyarıcı sinir gruplarının aktif olmasını sağlamaktadır. Uyku sırasında da VLP’deki sinir grupları aktif hale gelerek uyarıcı sinir gruplarını inhibe etmektedir. Kısaca uyku devresinde çalışan sinir grupları ile uyanıklık devresindeki sinir grupları aynı anda değil Flip-Flop modelindeki gibi ardışık olarak gerçekleşmektedir [6]. Monoaminerjik ve kolinerjik nöron grupları uyku-uyanıklık durumunun düzenlenmesine yardımcı olurken uyanıklığın oluşmasında temel görev glutamaterjik nöronlara düşmektedir [7]. Uyanıklığın oluşmasını düzenleyen kolinerjik nöronlar, mesopontin tegmentumun pedinkülopontin (PPT)[11] and laterodorsal (LDT)[12] tegmental nuclei bölgesinde bulunmaktadır. Uykunun düzenlenmesinde PPT ve LTD beyin sapı bölgeleri büyük önem taşımaktadır [8]. Lateral Hipotalamustaki nöronlar hipokretinin yanında melanin konsantre hormonu (melanin concentrating hormone (MCH)) üretmekte ve REM uykusu sırasında en aktif duruma gelmektedir [8]. MCH sirkadiyen ritmin doğal hormonu olarak kabul edilmekte ve karanlıkta en iyi şekilde çalışmaktadır.
Özetle açıklamak gerekirse NREM başlangıcında bazal ön beyinde kolinerjik aktivite azalmakta, GABAerjik nöronların inhibisyonu ve hipokretin uyarımı engellenmektedir. Ayrıca GABAerjik ve galaninerjik nöron grupları inhibitör etkisi yaratıp NREM ve REM uykusunda aktif etki göstermektedir. Hipokretin ise uyanıklıkta maksimum aktivite göstermekte [5]. Ayrıca bir dizi dopaminerjik, noradrenerjik, serotonerjik, histaminerjik, kolinerjik ve glutamaterjik nöron gruplarının uyarımı sonucunda hipotalamusta, serebral korteks ve beyin sapında çeşitli uyarım/inhibisyon sonucunda üretilen çeşitli moleküller sayesinde uyanır-uyuruz. Örneğin Beyin kökünde ve bazal ön beyinde asetilkolin, Raphe nukleusunda serotonin ve hipotalamusta oreksin gibi moleküller uyanma ve uyarılma olaylarında kullanılmaktadır [9].
Her gün birçoğumuzun bilinçsizce uykuya dalabildiği zaman diliminde beynimiz sanılanın aksine dinlenmez, son derece karmaşık mekanizmalar ile uyumaya/uyanmaya çalışmaktadır. Tüm bu süreçte ise daha zinde bir düşünce ortamı, daha sağlıklı bir hayat için beynimiz tüm toksiklerden arınmaya çalışmakta, hasarlı nöronlarını tamir etmektedir. Yaşam için tasarlanmış uyku; iki sistemin birbiriyle ilişki içinde çalışması sonucu ortaya çıkan nörokimyasal bir sürece dayanmaktadır. Uyku çalışma şablonuna eklenmeyi bekleyen, aydınlatılamamış sinir gruplarının sayısı her geçen gün daha da azalmaktadır.
Referanslar
1. Siegel, J. (2004). Brain mechanisms that control sleep and waking. Naturwissenschaften. 91:355–365. DOI 10.1007/s00114-004-0541-9
2. McCarley, R.W. (2007). Neurobiology of REM and NREM sleep. Sleep Medicine. 302–330. doi:10.1016/j.sleep.2007.03.005
3. Bakırcı. Ç.M. (2019). Uyku Nedir? Uykunun Evrimi, Günlük Uyku Süreleri ve Uyku Sırasında Düşme Hissi Üzerine. 20.03.2021 tarihinde Uyku Nedir? Uykunun Evrimi, Günlük Uyku Süreleri ve Uyku Sırasında Düşme Hissi Üzerine... - Evrim Ağacı (evrimagaci.org) sitesinden erişildi.
4. Zielinski, M.R. McKenna, J.T. McCarley, R.W. (2016). Functions and Mechanisms of Sleep. AIMS Neurosci. 3(1):67–104. doi:10.3934/Neuroscience.2016.1.67
5. Gvilia, I. (2010). UNDERLYING BRAIN MECHANISMS THAT REGULATE SLEEP–WAKEFULNESS CYCLES. INTERNATIONAL REVIEW OF NEUROBIOLOGY. VOL. 93. DOI: 10.1016/S0074-7742(10)93001-8
6. Saper, C.B. (2013). The Neurobiology of Sleep. Continuum (Minneap Minn). 19(1):19–31. doi: 10.1212/01.CON.0000427215.07715.73.
7. Lu, J. Sherman, D. Devor,M. Saper, C.B. (2006). A putative flip–flop switch for control of REM sleep. Nature. Vol:441. doi:10.1038/nature04767
8. Saper,C.B. Cano,G. Scammel,T.E. (2005). Homeostatic, Circadian, and Emotional Regulation of Sleep. THE JOURNAL OF COMPARATIVE NEUROLOGY .493:92–98. DOI 10.1002/cne.20770
9. Rodríguez, E.M. Arias-Carrión,O. García, A.Z. Ramírez,A.Z. Reséndiz,S.H. Sandoval,G.A. (2012). Basic Sleep Mechanisms: An Integrative Review. Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry. 12, 38-54. doi: 10.2174/187152412800229107.
[1] Elektroensefalografi; beyin dalgaları aktivitesinin ölçülmesinde kullanılan yöntem. [2] Alfa dalgasıyla başlayan uyku evresi teta dalgasıyla maksimum seviyeye ulaşmaktadır. [3]11-16Hz aralığında oluşan talamik retiküler çekirdeğin (TRN) ve diğer talamik çekirdeklerin etkileşimi ile oluşturulan nöral osilatör aktivite patlamalarıdır. İşlevi fazla aydınlatılamamıştır. [4] Ön hipotalamusta yerleşmiş sirkadiyen ritimden sorumlu beyin bölgesidir. [5] Uyarıcı etkiye sahip, nöronlarla iletişimini asetilkolin salgılayarak gerçekleştiren sinir hücreleridir. [6] Nöronlarla iletişimini seratonin, dopamin, nöroepinefrin gibi moleküllerde sağlayan sinir hücreleri. [7] Uyku-uyanıklık ve iştah kontrolünden sorumlu bir nöropeptid. [8] Ön hipotalamusta yer alan uyku-uyanıklık geçişini sağlayan sinir gruplarını barındıran beynin özel bölgesi, baskılayıcı etkiye sahiptir. Uyku dalmada en önemli mekanizmaya ev sahipliği yapmaktadır. [9] Histamin salgılayan hücreleri içeren, uyarıcı etkiye sahip özel beyin bölgesidir. [10] Uyku düzenlenmesinde, kan basıncın ayarlanmasında ve bilişsel becerilerde işlev görev bir nöropeptid. Alzheimer, epilepsi ve yeme bozukluklarında ilişkisi bulunmuştur. [11] Kolinerjik nöronları içeren beyin sapında bulunan özel bölge. [12] Kolinerjik nöronları içeren beyin sapının diğer özel bölgesi