Yaşam İçin İştah Kontrolü: Açlık-Tokluk Mekanizmaları
Tuğçe Gül Yeşilyayla / Moleküler Biyoloji ve Genetik/ Fen-Edebiyat Fakültesi/ Uludağ Üniversitesi
Yemek yemeye niçin ve nasıl karar veririz? Yaşamımızın nefes almadan sonraki en önemli yapı taşı olan enerji alımında beynimizin görevi nelerdir? Birçoğumuzun çevresinde açlığın kendisini çok etkilediğini, sinirli veya agresif yaptığını ya da tokken aşırı yorgun hissettiğini söyleyen insanlar bulunmaktadır bulunmuyorsa o kişi siz de olabilirsiniz. Doymak, açlık, aşırı yeme/yememe isteği gibi beslenme davranışları bize çok basit gibi görünse de karar verme sürecinde beynimiz pek çok kritere başvurarak yanıt oluşturmaktadır. Ayrıca tokluk veya açlık sadece beyinle kontrol edilen bir süreç olmayıp mide, gastrointestinal sistem, karaciğer, pankreas, adipoz doku, genetik ve çevresel faktörler tarafından da modüle edilmektedir ve bazı durumlarda (obezite, Anoreksiya, bulimia) sistemde ciddi bozulmalar meydana gelmektedir.
Beslenme davranışı veya iştahın sadece fizyolojik bir olay olmadığını, psikolojik, kültürel ve sosyal çevrenin de işin içinde olduğunu yazının başında hatırlatmak isteriz. Yeme olayını basitçe ikiye ayırmak gerekirse ilki homeostatik beslenme ikincisi ise hedonik-ödül temelli beslenmedir. İlki beyin ve vücut için gerekli hayati enerji dengesi iken ikinci beslenme durumu lezzetli yemeklerin etkileyebildiği daha çok hazzın ön planda olduğu bir yeme çeşididir. Yani daha da özetlenecek olursa birincisi “yemeye ihtiyacım var.” diğeri “yemek istiyorum.”. Beyin enerji homeostazını hem adipoz doku ve gastrointestinal sistem aracılığıyla hem de kendi özel anatomik nöronlarıyla yönetmektedir. Enerji dengesinin nöroendokrin kontrolünde açlık hissinin başlatılmasında görevli moleküllere “OREKSİJENİK” denirken doyma hissinin başlatılmasında görevli moleküller de “ANOREKSİJENİK” olarak adlandırılır. İştah kontrol sistemini parçalara ayıracak olursak da bir merkezi regülatörler yani beyin ikincisi de periferal regülatörlerdir [1]. Periferal regülatörler ise:
1) Adipoz doku hormonları ve peptidleri
2)Mide-bağırsak hormonları ve peptidleri
3) Pankreatik hormonlar
Tablo 1: Anoreksijenik ve Oreksijenik Peptidler
1)İştahın Merkezi Regülatörleri
Beyinde yemek alımı ve enerji dengesinin kontrolünü hipotalamus üstlenmiştir. Hetherington ve Ranson’nun [2]ilk önerdiği modelde açlık merkezi lateral hipotalamus iken Anand ve Brobeck’in[3] önerdiği modelde de tokluk merkezinin ventromedial hipotalamus olduğu gösterilmiştir. Bu iki bölgede birbirini karşılıklı olarak inhibe edilebilmektedir. Beyindeki iştah düzenlemedeki görevli bölgeler tam olarak arkuat çekirdek (ARC), paraventriküler çekirdek (PVN), dorsomedial çekirdek (DMH), lateral hipotalamik alan/perifornikal alan (LHA/PFA) ve ventromedial çekirdek (VMH) sıralanabilir. İştahın hipotalamik regülatörlerini nöropeptid Y (NPY), Melanocortin sistem ve CART (cocaine and amphetamine-regulated transcript) olarak söyleyebiliriz. Oreksijen olarak bilinen NPY Merkezi Sinir Sisteminde (MSS) en bol bulunan nörotransmitterdir. NPY; artmış besin alımından bağımsız olarak bazal insülin seviyesi ve sabah bazal kortizolü stimüle etmektedir. melanocortin sistem POMC kesim ürünlerini kapsayan bir sistem olup reseptörleri ve endojen melanocortin AgRP’yi ve Agouti’yi antogonistlemektedir. Hipotalamik POMC mRNA ifadesi beslenme durumunu regüle etmektedir. CART ise Arc’ın ifade ettiği ve hipotalamusta en bol bulunan transkripttir. Besin yoksunluğu CART’ın Arc ifadesini azaltmaktadır. NPY salınımı ARC’da CART nöron popülasyonunu uyarabilir ve ikisi de pozitif oreksijenik feedback (geri-dönüt) olarak çalışmaktadır[1].
A. ARC
İştahın düzenleyici sinyallerin integrasyonunda çok kritik rolü bulunan bölgedir. Kan-beyin Bariyerinde göreceli olarak eksiklik olması ve median eminence (ME)’e yakınlığı nedeniyle dolaşan periferal hormonal sinyallerini mükemmel bir şekilde algılayıp diğer beyin bölgeleri ile iletişime geçebilir. Bu hormonal sinyaller Arc’ı aktive veya inhibe edebilir. Aktive olmuş Arc nöronları daha sonra ikincil olarak hipotalamik nuclei’yi (örneğin PVN veya LHA) modüle edebilir. Ayrıca Arc besin alımı ve enerji tüketiminden sorumlu kapsamlı birçok nöron gruplarını da içermektedir. Nöronları, oreksijenik olan NPY ve AgRP’nin aksine anoreksijenik olarak CART ve POMC (proopiomelanocortin (a-melanosit stimüle edici hormon (MSH)’ın öncüsü) eksprese edebilir [4].
B. PVN
PVN; Arc veya beyin kökü gibi merkezi sinir sistemi bölgelerinden gelen nöropeptitleri integre etmekle yükümlüdür. Anoreksijenik veya oreksijenik sinyallerinin (örneğin NPY, ghrelin, oreksin-A, leptin, CCK, GLP-1) hepsinin PVN’ye mikroenjeksiyonu iştahı değiştirebilmektedir[1,5].
C. DMH
Diğer hipotalamik nükleuslarla etkileşimde olan, tahribata uğraması sonucunda hiperfaji (aşırı yeme) veya obeziteye sebep olabilen ve besin alımında görevi olan özel bir bölümdür. Oreksijenik peptidlerin enjeksiyonu DMH’de besin alımında artışa neden olacaktır [1].
D. LHA/PFA
İştah yönetim sürecini üstlenen ve LHA/PFA’yı kapsayan hipotalamik bölgeler downstream (aşağı yönde) sinyal sürecine katılmaktadır. LHA’daki GABAerjik nöronlar yiyecekleri tüketme ve beslenmeye eğilimi arttırmaktadır. LHA’daki glutamaterjik nöronlar ise iştahı Lateral Habenula aracılığıyla baskılamaktadır. LHA nöronları tarafından üretilen oreksin/hipokretin peptidleri de beslenmeyi desteklemektedir. Oreksin-eksprese eden nöronların aktivasyonu çeşitli beslenme üzerine uyarılma, dikkat kesilme, lokomotor aktivite, su ve yemek alımı gibi fizyolojik davranışları yönetmektedir [4].
E. VMH
VMH’nin enerji dengesindeki rolü, bilateral VMH tahribatının obezite ve hiperfaji (aşırı yeme)’ye neden olduğu bulgusundan bu yana yıllardır zaten bilinmekteydi. VMH arkuat nöronlardan NPY, AgRP, ve immünoreaktif çıktılar almaktadır[5].
2.1) İştahın Periferal Regülatörleri: Adipoz Doku Hormonları ve Peptidleri
2.1.A) Leptin
Tokluk hissinin algılanmasının baş sorumlusu olan leptin, adipositler tarafından üretilen 16 KDa uzunluğunda anoreksijeniktir. Adipoz doku kütlesi ve trigliserit içeriğiyle dolaşımdaki leptin seviyesi paralellik göstermektedir. Obezite durumunda leptin seviyesi artmış iken kilo kaybında azalmıştır ve bu durum kısmen insülin tarafından da yönetilmektedir. Yetersiz leptin yokluğunda iştah artar tokluk hissi azalır. Varlığı da vücut ağırlığı kazanımıyla ilgilidir. Hipotalamusun ARC, PVN, DMH, LHA bölgelerinde leptin reseptör sinyalleri bulunmuştur. MCH, ORX ve AgRP gibi oreksijenik nöropeptidleri downregüle ederken, a-MSH, CART ve CRF gibi anoreksijenik molekülleri upregüle etmektedir[5].
2.1.B) Adinopektin
Olgun adipositler tarafından üretilen adinopektin, glukoz regülasyonu, yağ asidi katabolizması, insülin hassasiyeti ve kilo kaybını modüle etmektedir. Plazma adinopektin seviyeleri düştüğünde dolaşımdaki glukoz seviyeleri artmakta ve insülin direnci gelişebilmektedir. Bunun sonucunda vücut ağırlığı ve lipid seviyesi azalabilmektedir [5,6].
Diğer adipoz doku hormonları ve peptidlerinden resistin, visfatin, plazminojen aktivatör-inhibitör-1, tümör nekroz faktör alfa da enerji dengesinde görevli metabolitlerdir.
2.2) İştahın Periferal Regülatörleri: Mide-Bağırsak Hormonları ve Peptidleri
2.2.A) Kolesistokinin (CCK)
CCK, MSS’de bol bulunan nöropeptidlerden biri olup ilk gösterilen endojen gut hormonlarından biridir. Tokluk, ödül mekanizması, hafıza ve anksiyeteyi düzenlemekte, hızlı bir şekilde salındıktan sonra plazmada 5 saat gibi kalabilmekte ve yarı ömrü ise 1-2 dakika olmaktadır. Pankreatik ve safra enzim salgısını stimüle eder, intestinal modüliteyi arttırır, öğün boyutunu ve süresini de azaltmaktadır. Leptin ile de sinerjetik olarak çalışarak iştahı düzenlemektedir [7].
2.2.B) Ghrelin
Başlıca midede bol olarak salgılanan oreksijenik bir açlık hormonudur. İnsanda ghrelin düzeyi sabahları yüksek iken akşamları daha da düşüktür. Besin alımı durumunda salgısı düşmekte açlık durumunda ise yüksek bir salgılanma hızına sahiptir. KBB’ni geçerek beyinde enerji dengesinden sorumlu bölgeleri uyarmakta ve besin alımına teşvik etmektedir [8].
2.2.C) Glukagon-Benzeri Peptitler (GLP-1 and GLP-2)
Gut sistemindeki L hücreleri tarafından üretilen preproglukagonun posttranslasyonel olarak işlenmesiyle üretilen bir peptittir. Vücut ağırlığı ile ters orantılıdır. Besin alımını azaltmakta ve gastrik boşalmayı engellemektedir. Doyma hissinin oluşmasında görevlidir [2].
2.2.D) Peptid YY (PYY)
Gastrointestinal sistemin L- hücreleri tarafından salgılanır. Kalori alımıyla korelasyon göstermektedir. PYY salgısı, gastrik asit salınımı, kolesistokinin ve luminal safra tuzu sinyallerini de etkilemektedir. Mide boşalmasını, gastrik salınımını geciktirmektedir. Besinin protein veya karbonhidrat gibi besin içeriği PYY seviyesini önemli ölçüde etkilemektedir [3].
2.3. İştahın Periferal Düzenleyicileri: Pankreatik Hormonlar
2.3.A) İnsülin
Pankreas tarafından üretilen ve enerji alım dengesini majör düzenleyen temel hormonlardan biridir. Birçok hormonla çalıştığı bilinen insülin leptin salgısını arttırır. ARC hem insülin hem de leptin tarafından uyarılır, POMC salgılayan nöronlarla etkileşim kurarak iştahı baskılar, doygunluk hissini oluşturur ve plazma kan seviyesini düşürür [2,4].
2.2.B) Glukagon
İntestinal yapının L hücrelerinde ve pankreasta endokrin olarak üretilen glikoneogenez yoluyla glukoz üretiminden sorumlu bir pankreas hormonudur [4].
Referanslar
Hughes DT, Sperandio V. Inter-kingdom signalling: Communication between bacteria and their hosts. Nat Rev Microbiol. 2008;6(2):111–20.
Smith PM, Ferguson A V. Europhysiology of. 2008;104(January):96–104.
Stanley S, Wynne K, Mcgowan B, Bloom S, Wynne K, Mcgowan B, et al. Hormonal Regulation of Food Intake. 2022;1131–58.
Büyükuslu, D. D. N. (2019). İştah-Doygunluk Metabolizmasını Etkileyen Faktörler . Klinik Tıp Pediatri Dergisi , 11 (1) , 22-28 . Retrieved from https://dergipark.org.tr/tr/pub/ktpd/issue/47815/602769