Yarasalarda STING Genin Etkisi
Besne Çelik – Afyon Kocatepe Üniversitesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü
Yarasalar Ebola, Sars, Henipavirüs gibi insanlarda çok sert etkileri olan virüslere ev sahipliği yapmaktadır. Bugüne kadar yarasaların DNA ve RNA virüslerin taşıdığı bilinmesine rağmen insanlarda etkisini gösteren ve sert etkileri ile salgınlara neden olan RNA virüsleriyle karşılaşmaktayız. Son zamanlarda yarasalara olan ilgi artmış durumda bunun nedeni ise COVİD-19 ile yaşam mücadelemizden ve çeşitli ölümcül virüsleri taşımasından kaynaklanmaktadır. Yarasalar son derece uzun ömürleri ve kansere daha az eğilimli oldukları bilinmektedir. Dünyanın farklı bölgelerindeki yarasalarda dolaşan çok sayıda ilgili virüs olduğu bilinmektedir. Yarasa kaynaklı virüslerin insana bulaşma ve hastalık oluşturma (zoonotik) yeteneğinden dolayı insan ve çiftlik hayvan popülasyonlarında ölümcül olabilmektedir. Bu süreçte ise aklımıza gelen şu soruyla karşılaşmaktayız: Yarasalarda sert etkileri bulunan virüsleri taşımasına rağmen neden bu kadar uzun yaşamaktadırlar? [1]
Bu durum yarasalarda bulunan STING adı verilen bir bağışıklık sistemindeki s358 amino asit kalıntısındaki mutasyon sonucu olduğu bilinmektedir. STING,hücre içi sitolozolik DNA'ya, virüslere, bakterilere ve parazitlerde dahil olmak üzere çeşitli hücre içi patojenlere karşı interferon tip I
üretiminiuyarır.[2]
DNA sinyal yollarındaki ana adaptör olan interferon genlerinin uyarıcısı (STING), akış aşağı interferon (IFN) aktivasyonu için kritik olan serin-358 amino asit kalıntısındaki yarasalarda mutasyona uğradığı saptanmıştır.Yarasa STING'in IFN üretimini ve viral gelişimini uyarmada daha az etkili olduğunu bulmuşlardır. Bu bulgular, interferonla uyarıcı protein ( AIM2), gama interferon uyarıcı protein (IFI16) ve toll benzeri reseptör 9 (TLR9 ) gibi diğer DNA sinyalleşme patojenlere daha uyumlu bağışıklık tepkileri ortaya çıkaran yarasaya özgü değişiklikler göstermektedir.[3]
Bu durum yarasalarda az sayıda interferon üretmesine neden olmuştur. Dolayısıyla yarasalarda bulunan hücre içi virüslerin yaşamasına ortam hazırlamıştır. Vücut, hücre içi virüslere karşı bağışıklık kazanım sağlayacak nitelikte antikor üreterek, bu şekilde bağışıklık kazanmış olmaktadır.
Oksidatif metabolizma ve stresin yan ürünlerinin DNA mutasyonlarına veya hasarına neden olduğu bilinmektedir, bu da öz DNA'nın çekirdekten, mitokondriden veya lizozomlardan sitoplazmaya kaçmasına neden olur. RNA virüslerinin enfeksiyonunun, hücre içi hasara bağlı olarak sitosolik DNA ile sonuçlanabileceği de bilinmektedir. STING aktivasyonunu takiben kinaz aktivitesine sahip enzim (TBK1), STING'e alınır ve bu da STING ve interferon düzenleyici faktör-3 (IRF3), TBK1 tarafından fosforile edilmesine yol açar. Bu sonuçta interferon tip I (IFN-1) yanıtını tetikler. STING'in her iki fosforilasyon alanında s358 veya s366 alanin nokta mutasyonu, aşağı akış interferonların aktive etme yeteneğini önemli ölçüde bozmuştur. [4]
Bu şekilde s358 meydana gelen mutasyon, STING genin yarasalarda interferon üretiminde azaltıcı rol oynadığını bilmekteyiz. İlginç bir şekilde, yarasalarda yirmi iki IFN-y geni kopyası vardır .İnsanlarda ise sadece bir tane vardır. Yapılan in vitro deneyler ile en az bir üyenin yani IFN-y4 ‘ün yarasalarda enfeksiyona karşı anti-viral etkilere sahip olduğu da düşünülmektedir.[5]
Bunun sonucunda yarasa STING'in insan STING'e benzer anti-viral savunmasını sürdürürken, sönümlemenin muhtemelen yarasaların ve virüslerin uzun süreli birlikte yaşayabildiklerine ve enfekte yarasalarda hastalık oluşturmadığı anlaşılmıştır.Yarasa STING'in IFN uyarısına daha az aktif olduğunu ve serin - 358 yarasa ile insan STING arasındaki önemli fark yeri olarak saptandı. Deneysel olarak, serin-358 amino asit kalıntısının farklı yarasa STING ile değiştirildiğini, interferon düzenleyici faktör-3 (IRF3) fosforilasyonu yoluyla akış aşağı IFN üretimi ile sonucuna varılmıştır. STING'in zayıflamış, ancak tamamen kaybolmamış olması, yarasaların virüslere karşı “etkili tepki” nin dengeli durumunu sürdürmesi için derin bir etkiye sahip olabilir, ancak “aşırı tepki” nin de olmamasını sağlayabilir. [6].
Referanslar
1- Wang ,L.F. ve Anderson, D.E. (2019) . Viruses in bats and potential spillover to animals and humans Elsevier Public Health Emergency Collection ,34, 79-89.
2- Barber, G.N.(2011) .Innate Immune DNA Sensing Pathways: STING ,AIMII and The Regulation Of İnterferon Production and İnflammatory Responses. Current Opinion İn İmmunology .23 (1) , 10-20.
3- Scanlon, S.T. (2018). A bat's STING is less potent Science 359,1481-1482. DOI: 10.1126 / science.359.6383.1481-c
4- Cui, J., Fa, L., Goh, G., Li, Y. ,Wang, L.F., Shen, X. , Shi, Z. L., Xie, J., Zhou, P., ...Zhu, Y.(2018). Dampened STING-Dependent Interferon Activation in Bats . Elsevier Public Health Emergency Collection ,23 (3) , 297-301.
5- O’Connor, K. (2018). Bats are “blind” to the deadly effects of viruses. Science Immunology, 3, eaau2559.
6- Cui, J., Fa, L., Goh, G. , Li, Y. ,Wang, L.F., Shen, X. , Shi, Z. L., Xie, J., Zhou, P., ...Zhu, Y.(2018). Dampened STING-Dependent Interferon Activation in Bats . Elsevier Public Health Emergency Collection ,23 (3) , 297-301.