Yeni Nesil Anti-Diyabetik İlaçlar
Eczacı Onur Erbey - Acıbadem Sağlık Grubu, Tıbbi Hizmetler Direktörlüğü, İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya ABD, Doktora Öğrencisi
Yeni Nesil Anti-Diyabetik İlaçlar : Dipeptidil Peptidaz– 4 İnhibitörleri ve Glukagon Benzeri Peptit – 1 Agonistleri
Diyabetes Mellitus (DM), insülin sekresyonu, insülin fonksiyonu veya her ikisinde birden oluşmuş sorunlardan kaynaklanan, hiperglisemi ile karakterize olan metabolik bir hastalıktır. Hastalığın karakterindeki kronik hiperglisemi, başta gözler, kalp, böbrekler, sinir hücreleri ve damarlar üzerinde ciddi olumsuzluklar yaratabilecek çok önemli bir faktördür. Belli patojenik durumlar DM gelişiminde rol sahibidir. Bu patolojiler kendi içlerinde, İnsülin sekresyonundan sorumlu pankreas beta hücrelerinin otoimmün olarak tahrip olmuşluğundan, dokuların insüline karşı direnç gösteriyor olmasına kadar çeşitlenmektedirler. Diyabet hastalarındaki karbonhidrat, protein ve lipit metabolizmasındaki anormallikler temel olarak insülinin hedef dokularda yapması gereken işlevi yerine getirememesinden kaynaklanmaktadır. Dokulardaki eksik insülin aktivitesi yetersiz insülin sekresyonundan veya dokuların insüline yeterli cevap verebilmesi için gerekli hormonal yolaklarıdaki bozukluklardan kaynaklanabilir. DM hastalarında bu iki anomali tek başlarına mevcut olabildiği gibi beraber de mevcut olabilirler.[1]
İnkretin Etki
Oral glikoz alımını takiben yükselen plazma insülin düzeyi ile intravenöz glikoz uygulanması sonrası yükselen insülin düzeyleri benzerlik göstermektedir. Oral glikoz alımı sonrasında insülin sekresyonunun artmasını sağlayan intestinal hormonların yarattığı bu etkiye İnkretin etki denir. En önemli iki İnkretin hormon; Glikoz bağımlı insülinotropik polipeptit (Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP)) ve Glukagon Benzeri Peptit – 1 (Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1)). Oral glikoz alımından sonra gelişen insülin cevabının yaklaşık %70 inden İnkretin hormonların sorumlu oldukları düşünülmektedir. Tip 2 diyabet (T2D) hastalarında GIP ve GLP-1 aktivitesini sağlayan İnkretin etki anlamlı derecede azalmış tespit edilir. Bu hastalarda ayrıca GIP ve GLP-1 miktarlarında da bir azalma söz konusu olduğu çalışmalarda belirtilmiştir.[2-5]
GIP duedonumda bulunan K hücrelerinden salınan 42 amino asitli bir polipeptittir. Karbonhidrat ve Yağ içeren bir öğünün sindirimiyle beraber GIP dolaşıma katılması indüklenir. Protein ağırlıklı öğünlerin bu indüksiyona etkisi karbonhidrat ve lipitlere oranla daha azdır. Bir yandan da ince bağırsaklarda bulunan L hücreleri tarafından GLP-1 sekrete edilir. GLP bir besinlerin mideye alınmasıyla dakikalar içerisinde dolaşıma katılır. Hem GIP hem de GLP-1 sekresyonlarından çok kısa zaman sonra inaktivasyona uğrarlar. Bu inaktivasyon Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) isimli bir enzim tarafından gerçekleştirilir. GLP-1 aktivasyonunda ve DPP-4 inhibisyonunda insülin sekresyonunun artacağı mantığı ile bu inkretin mekanizmaya müdahale eden yeni nesil anti-diyabetik ajanlar geliştirilmiştir.[6]
DPP-4 İnhibitörleri
Dipeptidil peptidazlar (DPP) serin peptidaz adı verilen geniş bir enzim grubunun üyesidirler. Şu ana kadar çeşitli metabolik reaksiyonlarda görev aldığı bilinen 9 adet DPP keşfedilmiştir. İmmün cevapların gelişmesinden koagülasyon mekanizmalarına kadar geniş alanda rol alan DPP mevcuttur. DPP-4 ise yukarıda sözünü ettiğimiz gibi kan glikoz düzeyinin kontrolüne katkı yapan bir enzimdir. DPP-4 inhibitörleri kan glikoz düzeyini düşürücü yeni nesil ilaçlar olarak tedavi protokollerine girmiştir.[8]
İnsan DPP-4 toplamda 766 amino asit içeren katalitik alanı ise sadece 6 amino asit içeren bir enzimdir. Varlıkları elli yılı aşkın süredir bilinmelerine rağmen inhibitörlerinin antidiyabetik ilaç olarak kullanılmaya başlanması iki binli yılların başına tekabül etmektedir. Hiperglisemi tedavisinde ilk olarak 2006 yılında kullanılan DPP -4 inhibitörlerinin o yıldan itibaren değişik üyeleri otoritelerce onaylanmaya devam etmektedir.[8]
Yapılan çalışmalar, obez kişiler ile beraber T2D hastalarında da popülasyonun geneline göre daha yüksek miktarlarda bulunduğunu göstermiştir. T2D hastalarında öğünlerin tüketilmesi yüksek kan glikoz seviyelerine ve yükselen bu seviyeleri normale döndürebilecek aktive olmuş inkretin sekresyonuna yol açar. Sekrete edilen insülin miktarını artıran ve glukagon miktarını azaltan inkretin adı verilen bir grup hormon dolaşıma katıldıktan sadece dakikalar içinde DPP-4 tarafından deaktive edilirler ve hipoglisemik yolaklar yeterince aktif kalamaz. İlk defa doksanların başında anti diyabetik tedavide kullanılabileceği düşünülen DPP-4 inhibitörlerinin temelinde dolaşımda kalan aktif GLP-1 miktarının artırılması olan bu prensip bulunmaktadır.[9]
Aşağıda Amerika ve Avrupa da onaylanarak tedaviye girmiş bazı DPP-4 inhibitörü molekülleri görmektesiniz.[9] Ayrıca biz eczacıların ilaç moleküllerini daha rahat hafızamızda tutabilmek adına öğretide sık başvurulan içerdiği ortak hecelerle sınıflamanın örneklerine de aşağıdaki iki görselde şahitlik edebilirsiniz.
DPP-4 inhibitörlerinden sitagliptin, saxagliptin ve linagliptin isimli moleküller oral anti diyabetik tedavi içerisinde FDA tarafından onaylanmıştır. Linagliptin; ksantin-bazlı bir DPP-4 inhibitörüdür ve uygulanmasından 24 saat sonra bile DPP-4 enziminin %80’den fazlası inhibedir. Alogliptin; DPP-4 enzimine güçlü ve yüksek oranda seçici olarak bağlanır. Sitagliptin, saxagliptin ve vildagliptin ile karşılaştırıldığında DPP-4 dışında DPP-8 ile DPP-9 enzimlerini de inhibe etmektedir. En sık görülen yan etkiler bulantı, üriner enfeksiyon, ishal, üst solunum yolu enfeksiyonu ve baş ağrısıdır . DPP-4 inhibitörlerinin tamamının oral olarak kullanılıyor olması hasta uyuncu açısından da pozitif bir noktadır. Vildagliptin günde iki kez diğer üyeleri günde bir kez şeklinde kullanılır. DPP inhibitörleri bilinen klasik anti-diyabetik ilaçlar ile kombine veya tek başlarına kullanılabilirler. Glikoz bağımlı oldukları için hipoglisemi gelişme riski nispeten daha azdır. Yukarıda açıkladığımız etki mekanizmalarından da anlaşılacağı gibi iştah azaltma ve kilo kaybı etkileri placebodan farklı değildir. İleri derece böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda tercih edilmemelidirler. Nadirde olsa bazı DPP-4 inhibitörü kullanan hastalarda akut pankreatit gelişme durumu olmuştur. Liraglutide faz 3 çalışmasında pankreatit riskinin hafifçe arttığı ancak bunun T2DM hastalarda görülen orandan düşük olduğu bildirilmiştir.[9]
GLP-1 Reseptör Agonistleri
Glukagon Benzeri Peptit-1 (GLP-1) aktif halde uzun süre kalmasının insülin sekresyonunu artırıcı etkisi olduğunu söylemiştik. DPP-4 enziminin deaktivasyon ektisini aşabilmek amacıyla yeterli miktardaki GLP-1 agonistleri (GLP-1 Ra) ile reseptör düzeyinde etkileşim sağlayarak farmakolojik etki alabilmeyi amaçlayan ilaçlardır. GIP ile beraber en önemli iki inkretin hormondan biri olan GLP-1 inkretin etkinin %80 den sorumlu olmasıyla önemli bir anti-diyabetik tedavi seçeneği oluşturmaktadır. Tip 2 diyabetik hastalarda inkretin etki azalmıştır ve orta derecede bir GLP-1 hiposekresyonu bulunmaktadır.[10]
Aşağıda Amerika ve Avrupa da onaylanarak tedaviye girmiş bazı GLP-1 reseptör agonisti molekülleri görmektesiniz:[11]
GLP-1 Reseptör Agonistleri DPP-4 inhibitörlerinin aksine subkutan olarak uygulanmalıdır tıpkı insülin kalemleri gibi. Liraglutide ve Lixisenatide günde bir kez , Exanatide günde 2 kez ve haftalık uygulama, Albiglutide ise haftalık şeklinde uygulanmaktadır. Uygulama sıklığını etkileyen faktör moleküllerin plazmadaki yarılanma ömürleridir temel bir farmakokinetik prensip olarak. LEADER ve SUSTAIN-6 adıyla yürütülen klinik çalışmalardan alınan veriler bu grup ilaçların ciddi kardiyovasküler risk faktörlerine bağlı mortalite oranını anlamlı derecede azaltıcı etkileri olduklarını göstermiştir.[12] Kan basıncı üzerine de olumlu etkileri vardır. Ayrıca GLP-1 in diğer inkretinlerden farklı olarak çok önemli bir özelliği olabileceğine dair bazı çalışmalar da mevcuttur. GLP-1Ra’ leri araştıran bazı hayvan çalışmalarında pankreas beta hücrelerindeki apoptozisi azaltan etkileri olduğunu düşündüren veriler alınmıştır. Bu etkiyi ilerleyen yıllarda tamamıyla araştırılıp detaylandırıldığında tedavide kullanılması ile beraber diyabet hastalarında pankreatik beta hücre harabiyetini geri döndürmek için kullanılabilir.[6]
Bulantı bu grupta görülen yan etkilerden biridir ancak DPP-4 inhibitörlerine oranla daha nadirdir. Baş ağrısı ve nazofaranjit daha sık görülür. Tüm yan etkiler başlangıçta daha şiddetlidir, ilerleyen zamanlarda azalır ve tedavi seyrini etkilemezler. DPP-4 inhibitörlerinden farklı olarak mide boşalmasını geciktirir, tokluk hissi yaratır ve kilo vermeye yardımcı olurlar. Bu yüzden kilo kaybı istenen obez hastalarda tercih edilebilirler. Ancak kalp yetmezliği öyküsü olan obez hastalarda Kardiyovasküler patoloji riskini artırdığına yönelik veriler bulunmakta olduğundan bu grup hastalarda DPP-4 inhibitörlerini seçmek daha güvenlikli bir yaklaşımdır.[11]
Diyabet tüm dünyada geçerliliği olan, yüz milyonlarca kişiyi etkileyen evrensel bir sağlık sorunu olarak kabul görmektedir. Biyokimya ve Farmakoloji alanlarındaki önemli keşifler sayesinde yukarıda söz ettiğimiz ilaçlar son 15 yıldır diyabet hastalarının hayatlarını kolaylaştırmayı amaçlamaktadır.
Bizler şahit olabilir miyiz bilemiyorum ama ilerleyen yıllarda tıbbi gelişmelerin sayesinde diyabet hastalığının kıyıda köşede kalmış, unutulmuş bir hastalık olarak tarihimizde yer almasını tüm benliğimle dilerim.
Referanslar
1.Blair, M. (2016). Diabetes Mellitus Review. Urologic nursing, 36(1).
2.Elrick H, Stimmler L, Hlad CJ et al. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1964; 24: 1076–1082.
3.Drucker DJ. The biology of incretin hormones. Cell Metabolism 2006; 3: 153–165.
4.Nauck M, Sto¨ckmann F, Ebert R et al. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1986; 29: 46–54.
5.Vilsboll T & Holst JJ. Incretins, insulin secretion and type-2 diabetes mellitus. Diabetologia 2004; 47: 357–366.
6.Ahren, B. (2007). DPP-4 inhibitors. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 21(4), 517-533.
7.Jose, T., Inzucchi, S. E. (2012). Cardiovascular effects of the DPP-4 inhibitors. Diabetes and Vascular Disease Research, 9(2), 109-116.
8.Röhrborn, D., Wronkowitz, N., & Eckel, J. (2015). DPP4 in diabetes. Frontiers in immunology, 6, 386.
9.Ahrén, B. (2019). DPP-4 inhibition and the path to clinical proof. Frontiers in endocrinology, 10, 376.
10.Aroda, V. R., Henry, R. R., Han, J., Huang, W., DeYoung, M. B., Darsow, T., & Hoogwerf, B. J. (2012). Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: meta-analysis and systematic review. Clinical therapeutics, 34(6), 1247-1258.
11.Gentilella, R., Pechtner, V., Corcos, A., & Consoli, A. (2019). Glucagon‐like peptide‐1 receptor agonists in type 2 diabetes treatment: are they all the same?. Diabetes/metabolism research and reviews, 35(1), e3070.
12.DeFronzo, R. A. (2017). Combination therapy with GLP‐1 receptor agonist and SGLT2 inhibitor. Diabetes, Obesity and Metabolism, 19(10), 1353-1362.