Yeni Ortaya Çıkan ve Tedavisi Olmayan Enfeksiyon Hastalıkları Tedavisinde Fitoterapi


Mustafa Öksüz-Marmara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Öğrenci

Bulaşıcı hastalıklar zamanın başlangıcından bugüne kadar insanoğlunun başına dert olmakta ve hala hastalıkların ve ölümlerin birincil nedenleri arasında yer almaktadır. Dünya ölçeğinde tüm ölümlerin yaklaşık üçte birinden sorumludur. [1] ABD’de enfeksiyon hastalıklarına bağlı mortalite 1981 yılında beşinci sıradayken %58 artış göstererek 199 yılında üçüncü sıraya yükselmiştir. Enfeksiyonlara bağlı ölüm hızındaki artışta HIV/AIDS pandemisi ve buna bağlı ikincil enfeksiyonlardaki artışın söz konusu olduğu kuşku götürmezse de yeni, yeniden ortaya çıkan ve dirençli patojenlerin varlığı da enfeksiyona bağlı mortalite artışında rol oynamaktadır. 1973’ten bu yana eskiden bilinmeyen en az 30 enfeksiyoz ajan da tanımlanmış olup bunların arasında, çoğunun tedavisi bulunmayan HIV, Ebola, hepatit C, Batı Nil, Sars gibi virüsler bulunmaktadır. Ayrıca yeni çıkan hastalıklar dışında mevcutta tedavisi olan hastalıklara karşı gelişen ilaç dirençleri de bu artışa önemli katkıda bulunan faktörlerden biridir .[2] Bu nedenle, mikrobiyolojide kaydedilen bilimsel ilerlemelere karşın daha önce bilinmeyen hastalık yapıcı patojenlerin ortaya çıkmasının yanı sıra ilaca direnç kazanmış mikroorganizmaların neden olduğu ağır hasar salgınların varlığı hala halk sağlığı ve güvenliği açısından olağanüstü bir tehdit taşımaktadır. Halk sağlığının bu tür ciddi bir tehdit altında oluşu enfeksiyon hastalıklarının tedavisi ve önlenmesi için yeni stratejilerin geliştirilmesine yönelik küresel bir girişimi gerekli kılmaktadır. [3]


1970’lerden bu yana farmasötik havuzunda dahil olan yeni antibiyotiklerin sayısısında düşüş yaşanmıştır. Gerçekte, antibiyotik sınıflarının çoğu 1930 ve 1970 yılları arasında keşfedilmiş olup, yeni onaylanan antibiyotiklerin çoğu bu temel kalıplara dayanmaktadır. [4] 1970’lerden bu yana sadece 3 yeni antibakteriyal sınıfın kullanılmasına onay verilmiştir. Bunlar topikal antibiyotik olan mupurosin, oksazolidinon linezolit ve lipopoeptit daptomisindir. Ek olarak son 20 yıl boyunca, her Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan antibiyotik sayısında %56 oranın düşüş görülmüş olup son 15 yıl içinde sadece 22 adet yeni antibakteriyal ilaç piyasaya sürülmüştür. Bunlardan 12’si doğal ürünlerden elde edilmiş beş farklı yapısal sınıfa aittirler. [5]


1930’lardan bu yana doğal ürünler yeni antibiyotik ilaçların keşfinde önemli rol oynamıştır. Aslına bakılacak olursa antibakteriyal ilaçların önemli kısmı doğrudan doğal ürünlerden elde edilmiş veya doğal bir ürünün model alınmasıyla keşfedilmiştir. [5] 1982-2002 yılları arasında piyasadaki 90 antibiyottikten 70’inin doğal ürün kökenli olduğunu veya doğal ürünlerden elde edildiği tespit edilmiştir. [6]


Enfeksiyon Hastalıklarının Tedavisinde Bitkisel Ürünler Yararlı Mı?


Doğal antimikrobiyal ürünlerin bakteriyal ve fungal kaynaklarına ek olarak geleneksel bitkiye dayalı ilaçlar dünyanın birçok yerinde enfeksiyon hastalıkları dahil bütün hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır. Çeşitli veri tabanlarında kayıtlı 60.000 bitki türünden 6.000’den fazlasının deneysel olarak antimikrobiyal etkinlik gösterdiğini ve bunlardan 4.000 tanesinin enfeksiyon hastalıkları tedavinde çeşitli insan toplulukları tarafından kullanıldığını gösteren etnomedikal veriler bulunmaktadır. Bu bitki türlerinin önemli kısmı, çok sayıda bakteri, mantar, mikobakteri ve virüs üzerinde in vitro etkinliğe sahiptir.


Ancak bitkisel ilaçlar enfeksiyon hastalıkları önlenmesi ve tedavisinde gerçekten yararlı mıdır? Bu soruya kesin bir yanıt vermek birçok nedenden dolayı çok güçtür. Bu nedenlerin arasında çoğu bitkisel ilaç için klinik bulguların olmayışı, doğal ürün araştırması için gereken mali destek yokluğu ve antibiyotiklerin kuvvetli bakterisit olduklarına ve söz konusu ilacın çok düşük dozlarda bile bakterilerin kökünü kazıyacağına dair algılanan boş inanç sayılabilir. Üstelik bitkisel ilaçların in vitro antimikrobiyal aktivitesine dair binlerce raporun yanında, fon desteğinin olmayışından ötürü in vivo ve insan çalışması bulunmamaktadır. Maalesef in vitro antimikrobiyal aktivite çalışmalarında elde edilen bulguların hepsi in vivo ve klinik çalışmaların sonuçlarıyla eşleşmemektedir. Bu durum çok sayıda bitki ekstresinden oluşan karmaşık bitkisel formüller kullanıldığında daha da belirginleşmektedir. Üstelik in vitro veriler doz, biyoyararlanım ve diğer önemli klinik konular hakkında bilgi sağlamamaktadır. Bunun yanında in vitro antimikrobiyal etki gösteren çok sayıda tıbbi bitki arasından sadece birkaç tanesi hayvanlarda, çok daha azı ise insanda denenmiştir. [7]


Bilinen bir tedavisi bulunmayan ve yeni ortaya çıkan enfeksiyon hastalıları

Dang Humması (DENV-2)


Dang humması sivrisineklerin bulaştırdığı ağır bir viral hastalıktır. Antiviral tedaviler son derece düşük etki gösterirlerken onaylanmış herhangi bir aşısı da bulunmamaktadır. Öte yandan çok yakın tarihlerde Scutelllaria baicalensis (Çin takkesi) kökünün sulu ekstresinin dört dang virüsü serotipine karşı virüsidal etki gösterdiğini belirlenmiştir. [8,9] Araştırmacılar, gerçek dang virüsü RNA kopya sayısını ölçmek için gerçek-zamanlı polimeraz tepkimesini kullanmışlardır. Virüs enfeksiyonundan sonra Vero hücrelerinde ekstre için farklı dang serotiplerine ait median inhibitör derişimi (IC50) 86,60-9519 μg/mL’dir. Ancak, Vero hücreleri enfeksiyon sırasında ekstre ile muamele edildiğinde IC50 değeri 56,02-77,41 μg/mL’ye düşmektedir. [10] S.baicalensis ekstresinde bulunan ve bir flavon olan baicailain (5,6,7-trihidroksiflavon) derişimi yaklaşık %1’dir.Aynı araştırıcılar odak oluşturan birim sayısını azaltma testi ile nicel RT-PCR testlerini kullanarak Vero hücrelerinde dang virüsü tip 2’nin replikasyonunun farklı evreleri üzerinde baikaleinin etkilerini test ettiler. [8] Bu araştırmanın sonuçları, viral enfeksiyondan sonra hücrelere eklenen baikaleinin, Vero hücrelerindeki DENV-2 replikasyonunu güçlü bir şekilde inhibe ettiğini (IC50=6,46 μg/mL) göstermiştir. Ancak hücreler virüs enfeksiyonundan 5 saat önce enjekte edildiğinde ve işleme enfeksiyon ardından 4 gün daha devam edildiğinde IC50 5,39 μg/mL’ye düşmektedir. Baikalein in vitro olarak DENV-2’ye doğrudan virüsidal (IC50=1,55 μg/mL) olduğu gösterilmektedir. [8] Bu durum ise belirli bitkisel ilaçlar ve izole edilmiş doğal bileşiklerin maddelerin ayrılmış paydaşlarının günümüzde ilaç tedavisi bulunmayan ya da pek az etkili ilaç tedavisi bulunan virüslara karşı yeni potansiyal antiviral ilaç adayları olduğunu göstermektedir. [7]


Şiddetli Akut Solunum Yolu Sendromu (SARS)


2003 yılında, Çin, Hong Kong ve Tayvan’da ağır bir akut solunum sendromu (SARS ve hastalıkla ilişkili yeni bir koronavirüs) salgını görülmüştür.32 ülkeden DSÖ’ye yapılan kümülatif SARS olgusu bildirimi 8098 olup 774 ölümü içermektedir.[10] SARS patagonezi iyi anlaşılmamış olduğundan bu hastalığa karşı günümüzde etkili bir tedavi yoktur. Geleneksel Çin Tıbbı (GÇT) binlerce yıldan beri enfeksiyon hastalıklarının kontrolü için kullanılmaktadır. GÇT, SARS üzerine yararlı bir etkiye sahip olabileceği ihtimalinden yola çıkılarak potansiyel bir tedavi geliştirme amacıyla araştırılmıştır. Yapılan bir klinik çalışmada SARS tedavisi için bütünleşik Çin ve Batı Tıbbının etkinliği değerlendirilmiştir. Bu denemede SARS bulunan 49 hasta incelenmiştir. Hastalar kontrol ve BÇBT (n=20) grubu olarak ikiye ayrılmıştır. İlk grup Sağlık Bakanlığı tarafından verilen ve ribavirin,levofloksasin, timopentin, azitromisin, vb. ilaçları içeren ‘SARS Tedavisi İçin Önerilen Program’ uyarınca tedavi alırken ikinci gruba, geleneksel Çin ilaçlarını da içeren ‘SARS için BÇBT protokolü’ uygulanmıştır. Semptomlarda düzelme belirtisi BÇBT grubunda 5,10 gün iken kontrol grubunda 7,62 gün olup aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır. Bu durum klinik belirtilerde düzelme, bağışıklık işlevinin iyileşmesinin desteklenmesi ve akciğer yangısının azaltılması, kullanılan hormon dozunda azalma sağlanması ve tedavi süresinin kısaltılması yönünden BÇBT protokolünün tek başına kullanılan Batı tıbbıyla yapılan tedaviden daha üstün olduğunu işaret etmektedir. [10]


Şiddetli Akut Solunum Yolu Sendromu 2 (SARS-CoV-2/Covid-19)


Aralık 2019'da, Çin'in Hubei eyaleti, Wuhan şehrinde açıklanamayan bir pnömoni patlak verdi. 7 Ocak 2020'ye kadar SARS-CoV-2 (eski adıyla 2019-nCoV) adında yeni bir tür koronavirüs ortaya çıktığı doğrulandı. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), 11 Şubat 2020'de Wuhan pnömonisini Coronavirus Hastalığı-2019 (COVID-19) olarak adlandırdı. [11]


COVID-19 hastalarında tipik solunum semptomları (öksürük, ateş ve akciğer hasarı gibi), yorgunluk, kas ağrısı ve ishal gibi diğer bazı semptomlar görülmüştür. [12,13] Wuhan'da pnömonili hastalardan izole edilen SARS-CoV-2, zarflı tek sarmallı RNA tipi beta-koronavirüstür. (14) SARS-CoV-2'nin genom dizileri, şiddetli akut solunum sendromu ile ilişkili koronavirüslere (SARS-CoV)% 79.5 dizi özdeşliği görülmüştür. Ek olarak, SARS-CoV-2 ve SARS-CoV' un taç (S) proteini, anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 (ACE2) reseptörü ile kenetlenme yoluyla insan alveol epitel hücrelerine girer.[14]


GÇT’da kullanılan doğal ürünler, insan hastalıklarının tedavisi için yeni terapötik ajanların tanımlanması için zengin bir kaynak olmaya devam etmektedir. [15] Geçtiğimiz on yılda, bilim adamları, GÇT’da SARS-CoV aktivitesine sahip çok bileşenli bitkisel formülü tanımlamak için önemli bir çaba harcadılar. Anti-SARS-CoV etkisinden sorumlu GÇT bitkilerinde bulunan kimyasal varlıkların daha fazla tanımlanması da gerçekleştirilmiştir.


SARS-CoV ve SARS-CoV-2'nin homolojisi nedeniyle, bu önceki çalışmalar SARS-CoV-2'yi inhibe etme kapasitesine sahip doğal olarak oluşan bileşiklere ışık tutabilir. 3-kimotripsin benzeri proteaz (3CLpro) virüsün replikasyonu için hayati öneme sahiptir ve bu nedenle SARS-CoV ve ayrıca SARS-CoV-2 dahil olmak üzere diğer insan koronavirüslerinin terapötik ajanlarının geliştirilmesi için umut verici bir ilaç hedefini temsil eder.


GÇT’daki bitkisel özlerin SARS-CoV-2 3CLpro'nun enzimatik aktivitesini önleme kapasitesine sahip olduğu bildirildi. Bu aktiviteye sahip bileşikler, Çin Ravent (Rheum palmatum) özleri, Psikopos otu’nun (Houttuynia cordata) su özütü, Litchi (Litchi chinensis) tohumlarından ve beta sitosterolden ve Çivit otu’nun (Isatis indigotica) kök ekstraktından ekstrakte edildi. Ayrıca, sinigrin, indigo, aloe-emodin, hesperetin, kuersetin epigallokateşin gallat, gallokateşin gallat, herbasetin, rhoifolin ve pektoralinarin dahil olmak üzere bitki kaynaklı doğal olarak oluşan bileşiklerin ardından SARS-CoV-2 3CLpro aktivitesini inhibe edebildi. [16]


Helikaz proteini, anti-HCoV (insan koronavirüsü) ajanlarının gelişimi için potansiyel bir hedef olarak kabul edilir. Yu ve arkadaşlarının rapor ettiği bilgilere göre scutellarein ve myricetin, ATPase aktivitesini etkileyerek SARS-CoV helikaz proteini in vitro olarak güçlü bir şekilde inhibe etmiştir. [17]


Hem pozitif hem de negatif iplikli RNA sentezinden sorumlu bir anahtar enzim olan RNA'ya bağlı RNA polimeraz (RdRp), başka bir potansiyel ilaç hedefidir. Kang Du Bu Fei Tang (GÇT’da kullanılan solunum güçlüğü, şiddetli balgam birikimi gibi belirtilerle seyreden pulmoner rahatsızlıklarda kullanılan Panax gingseng kökü ,Codonopsis spp. kökü, Astragalus propinquus kökü, Rehmanniae spp. kökü, Aster tataricus radix ve Morus alba cortex’i içeren bir reçetedir.) Sinomenium acutum, Coriolus versicolor (Koriolus mantarı) ve Ganoderma lucidum (Reişhi mantarı) özütlerinin SARS-CoV RdRp'yi doz bağımlı bir şekilde inhibe ettiği gösterilmiştir. [18]


Wu ve arkadaşları SARS virüsü ve Vero E6 hücresi ile hücre bazlı bir analiz yoluyla etkili anti-SARS-CoV ajanlarını tanımlamak için mevcut ilaçların, doğal ürünlerin ve sentetik bileşiklerin (> 10000 bileşik) büyük ölçekli taranmasını gerçekleştirdi. Panax ginsenginden izole edilen ginsenoside-Rb1, At kestanesi ağacından izole edilen aescin, Rauwolfia cinsinde bulunan reserpin, okaliptüs ve Lonicera japonica (Japon Hanımeli) özlerinin toksik olmayan konsantrasyonlarda SARS-CoV replikasyonunu inhibe ettiğini buldular. [19]


SARS-CoV ve HCoV-NL63 ile aynı olan SARS-CoV-2, hücresel giriş için konak reseptör olarak ACE2 reseptörünü kullanır. Rheum ve Polygonum cinsinden emodin, Scutellaria baicalensis'ten (Çin takkesi) baicalin, gıda maddelerinden niktianamin, scutellarin, tetra-O-galloil-β-D glikoz (TGG) ve luteolin, Galla chinensis (Rhus sinensis)ve Veronicalina riifolia'dan elde edilen özütler SARS CoV S-proteininin ve ACE2 etkileşimini belirgin bir şekilde inhibe etti. [20,21]


Ek olarak, 3a iyon kanalının emodin veya kamferol, derivelerijuglanin tarafından inhibisyonu, enfekte olmuş hücrelerden viral salınımı potansiyel olarak önleyebilir. Toona Sinensis’den (Çin Sediri) ekstrakte edilen saikosaponin, glisirizin ve kuersetin viral hücresel giriş, adsorpsiyon ve penetrasyonun inhibisyonuyla güçlü anti-SARS-CoV etkilerine sahiptir. [22]


Kuvvetli inflamatuar yanıtlar, SARS-CoV, MERS-CoV veya COVID-19 enfeksiyonu olan hastaların ölümlerine neden olmaktadır. Bu nedenle, anti-enflamatuar ajanlar muhtemelen şiddet ve mortalite oranını azaltabilir. Lonicerae japonicae Flos (Japon Hanımeli), Scutellariae baicalensis radix (Çin takkasi) ve Forsythia suspence fructus 'dan (Altın çanak) hazırlanan bir GÇT bitkisel ürünü Shuang Huang Lian, SARS-CoV-2'yi inhibe etme aktivitesine sahip olduğunu iddia etti. [23]


MRSA Taşıyıcılığının Azaltılması


Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) önemli bir patojenik bakteri olup dünya ölçeğinde hastalık ve ölümlerin belirgin bir nedenidir. Yaklaşık 2,5 milyon kişinin (nüfusun %1,4’ü) burunda MRSA taşıyıcısı olduğu hesaplanmıştır. Çay ve kahvenin antimikrobiyal özeliklerinin bulunması nedeniyle çay, kahve veya her ikisini tüketmenin burunda MRSA taşınmasının azaltıp azaltamayacağını tespit etmek amacıyla çalışma yapılmıştır. Yaş, ırk, cinsiyet, yoksulluk-gelir oranı, mevcut sağlık durumu, 12 ay içinde hastaneye yatmış olup olmamak ve bir önceki ay antibiyotik kullanıp kullanmadığına göre yapılan analizde sıcak çay içtiğini bildiren kişilerin sıcak çay içmeyenlere oranla sadece olasılıkla %50’sinin burunda MRSA taşıyıcısı olduğu tespit edilmiştir. Benzer bir şekilde, kahve içenlerde de kahve içmeyenlere göre burunda MRSA taşıma riskinde %50 azalma görülmüştür. Bu çalışmaya göre sıcak çay ya da kahve içilmesi MRSA’nın nazal taşıyıcılığını azaltmada güvenli, ucuz ve küresel popülasyona kolayca erişebilir, umut verici yeni bit korunma ve tedavi yöntemidir. [24]


2006’da ise yatalak yaşlı hastalarda MRSA taşıyıcılığı üzerine çay kateşin inhalasyonu